奥希替尼是一种具有中枢神经系统活性的第三代EGFR-TKI，因其靶向抑制EGFR致敏和耐药突变而受到关注。FLAURA2研究建立在Ⅲ期FLAURA研究中观察到的有利结果之上，其中奥希替尼显示出优于其他对照EGFR-TKIs的疗效。 该研究招募了557例患者，并将他们1:1随机分为两个治疗组：奥希替尼加化疗或奥希替尼单药治疗。联合组包括奥希替尼（每日80 mg）与培美曲塞和顺铂或卡铂的联合治疗方案。 研究结果表明，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼加化疗显著改善了无进展生存（PFS），在统计学上显著降低了疾病进展风险。 研究数据显示，风险比为0.62（95% CI 0.49，0.79；P<0.0001），中位无进展生存期延长了8.8个月，非常显著。此外，每位研究对象的客观缓解率在联合治疗组为83%，显著高于奥希替尼单药治疗组的76%。安全性分析显示，联合治疗组耐受性良好，不良事件可控。 这些发现标志着晚期EGFR突变NSCLC治疗的重大进展。FLAURA2研究支持奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗作为一种新的且有希望的一线治疗选择，将对这种难治性疾病患者的结局产生深远影响。 Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2) 中文标题：奥希替尼联合铂基化疗或单药作为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗（FLAURA2） 讲者: Prof. Pasi A. Jänne（Dana-Farber Cancer Institute） 介绍 Introduction 奥希替尼是第三代、不可逆、中枢神经系统活性的EGFR-TKI，可有效并选择性地抑制EGFR-TKI致敏性突变和EGFR T790M耐药突变。基于FLAURA Ⅲ期研究中奥希替尼与对照EGFR-TKIs相比所显示的更好的PFS和OS，奥希替尼目前已是EGFR突变（EGFRm）晚期NSCLC的首选一线治疗药物。然而，肿瘤的异质性和产生机制复杂的治疗耐药性可导致疾病进展。来自第一代EGFR-TKIs与化疗联合的研究数据显示两者具有协同效应；因此，奥希替尼联合化疗可能比奥希替尼单药治疗产生更好的PFS获益。FLAURA2是一项全球Ⅲ期、开放标签、随机研究，旨在评估奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗与奥希替尼单药作为EGFRm晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。 方法 Methods 符合招募条件的患者应年龄≥18岁（日本≥20岁），诊断为病理证实的非鳞状局部晚期/转移性NSCLC，Ex19del/L858R突变；WHO PS 0~1，未接受过晚期NSCLC的系统性/EGFR-TKI治疗。允许稳定的中枢神经系统转移，至少2周不需要类固醇治疗。患者（N=557）以1:1的比例随机分配至奥希替尼加化疗组[奥希替尼80 mg每日一次（QD） +培美曲塞500 mg/m2 +顺铂75 mg/m2或卡铂AUC5，共4个周期，随后维持奥希替尼80 mg QD +培美曲塞500 mg/m2每3周]或奥希替尼单药治疗组（80 mg QD），直至达到疾病进展/停药标准；患者按种族（中国人/非中国亚洲人/非亚洲人）、EGFRm检测方法（当地实验室/中心实验室）和WHO PS（0/1）分层。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的PFS。其他关键次要研究终点包括：OS、PFS2、客观缓解率、健康相关生活质量、CNS PFS和CTCAE v5.评估的安全性。 结果 Results 相较于奥希替尼单药治疗，奥希替尼联合铂-培美曲塞化疗对EGFR突变晚期NSCLC患者的PFS改善有统计学意义和临床意义。联合治疗与单药治疗的PFS改善中位数分别为8.8个月和9.5个月（中位数分别为25.5个月对16.7个月；29.4个月对19.9个月）。PFS获益在所有预设亚组中保持一致。在此中期分析中，PFS2和OS数据尚不成熟。治疗安全性与预期相符并可管理。进一步的分析还包括CNS反应和进展、进展后终点、后续治疗和ctDNA分析。 结论 Conclusions 奥希替尼联合铂培美曲塞化疗为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了一种新的一线治疗选择。
值得注意的是，与III期FLAURA研究相比，FLAURA2研究的基线肿瘤负荷较重。FLAURA2研究相比FLAURA研究，基线合并脑转移的患者比例分别约为41%和19%，合并胸外内脏转移的患者比例分别约为53%和34%，此外，中位肿瘤长径分别约为64mm和55mm。两个研究的其他基线特征基本相似。FLAURA2研究近30个月的PFS符合预期，是EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的可选方案之一。但考虑到奥希替尼联合化疗方案的安全性问题，未来的探索方向还是如何更加精准的筛选出更需要且更适宜联合治疗方案的患者。前瞻性TOP研究旨在评估奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗EGFR敏感突变合并TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性，前瞻性FLMAE研究旨在评估奥希替尼单药治疗8周后ctDNA未清除患者接受奥希替尼联合化疗治疗相比奥希替尼单药治疗的有效性和安全性。
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